En 1969, el profesor en arqueología y aventurero, Indiana Jones (Harrison Ford), vive en el contexto de la carrera espacial. Jones está inquieto por el hecho de que el gobierno de los EE. UU. reclutó a antiguos enemigos para ayudar a vencer a la Unión Soviética en la competencia para llegar al espacio. Su ahijada, Helena (Phoebe Waller-Bridge), lo acompaña en su viaje. Mientras tanto, Voller (Mads Mikkelsen), miembro de la NASA y antiguo oficial nazi, involucrado en el programa de alunizaje, desea hacer del mundo un lugar mejor como mejor le parezca.